Razlika u odgovoru na GLP-1 terapiju dijelom se objašnjava sastavom crijevnog mikrobioma - zajednice bakterija koja nastanjuje probavni sustav i izravno sudjeluje u stvaranju GLP-1. Dvoje ljudi može krenuti s istom terapijom, u istoj dozi, uz sličan način života, a da se rezultati ipak bitno razlikuju.
GLP-1 agonisti – skupina lijekova koja oponaša djelovanje glukagonu sličnog peptida, hormona kojeg naša crijeva luče nakon obroka, a koji usporava pražnjenje želuca i smanjuje apetit – promijenili su liječenje pretilosti i dijabetesa tipa 2. Međutim, klinička iskustva pokazuju veliku razliku u odgovoru na terapiju.
Neki pacijenti na GLP-1 terapiji gube znatan postotak tjelesne mase, drugi tek nekoliko kilograma, a treći gotovo ništa. Znanstvenici još uvijek tragaju za odgovorom zašto je to točno tako. Jedan od kandidata koji se sve češće spominje jest sastav crijevnog mikrobioma svakog pojedinca.
Bakterije koje sudjeluju u stvaranju GLP-1
GLP-1 nastaje u takozvanim L-stanicama u sluznici crijeva, koje se aktiviraju kad hrana prođe kroz naš probavni sustav. No hrana nije jedini okidač – te iste stanice reagiraju i na tvari koje stvaraju crijevne bakterije tijekom probave, pa sastav mikrobioma izravno utječe na to koliko će se GLP-1 uopće stvoriti.
Od nekoliko poznatih mehanizama kojima crijevne bakterije potiču lučenje GLP-1, dva su za sada najistraženija:
- Kad crijevne bakterije fermentiraju prehrambena vlakna, nastaju spojevi koji se vežu na receptore L-stanica i potiču ih na lučenje GLP-1.
- Žuč, koju jetra izlučuje radi probave masti, sadrži i žučne kiseline – mikrobiom dio njih pretvara u oblik koji dodatno potiče L-stanice stanice da luče GLP-1.
Kod osoba s pretilošću i dijabetesom tipa 2 crijevne bakterije često proizvode manje ovih spojeva nego kod zdravih osoba, pa L-stanice dobivaju slabiji poticaj za lučenje GLP-1 – jedan od razloga zašto se mikrobiom sve češće povezuje s metaboličkim bolestima.
Kako GLP-1 terapija mijenja crijevni mikrobiom?
Odnos između GLP-1 agonista i mikrobioma, međutim, nije jednosmjeran. Prema pregledu objavljenom u British Journal of Clinical Pharmacology, lijekovi poput semaglutida i liraglutida (Saxenda) sami mijenjaju sastav crijevnih bakterija, i to na nekoliko načina:
- mijenjaju što se i u kojim količinama jede,
- mijenjaju brzinu kojom hrana prolazi kroz probavni sustav,
- povećavaju zastupljenost bakterije Akkermansia muciniphila.
Što je Akkermansia muciniphila i zašto je važna?
Riječ je o bakteriji koja nastanjuje sloj sluzi što oblaže unutrašnjost crijeva. Važna je jer njena količina izravno prati metaboličko zdravlje – kod zdravih je osoba prisutna u znatnoj mjeri, dok je kod osoba s pretilošću njena zastupljenost često snižena, a njeno dodavanje u nekoliko je istraživanja poboljšalo metaboličke pokazatelje.
- U kliničkom ispitivanju objavljenom u Nature Medicine, sudionici su tri mjeseca svakodnevno uzimali pasteriziranu, odnosno toplinski usmrćenu A. muciniphila – i to je bilo dovoljno da im se inzulinska osjetljivost poboljša za gotovo 29 posto u odnosu na placebo, uz blagi pad tjelesne mase i poboljšanje razine kolesterola.
- Novije istraživanje objavljeno u Cell Metabolism pokazuje da učinak dodatno ovisi o tome koliko je te bakterije osoba već imala u crijevima prije početka suplementacije – dodatan dokaz koliko je individualni mikrobiomski profil bitan za konačni ishod.
Može li mikrobiom predvidjeti odgovor na terapiju?
Prema rezultatima jedne manje studije, sastav crijevnog mikrobioma prije početka terapije mogao bi nagovijestiti hoće li netko dobro odgovoriti na semaglutid. Ipak, dokazi su za sada prilično slabi.
Studija objavljena u Scientific Reports pratila je crijevni mikrobiom kod osoba koje su započele terapiju semaglutidom, analizirajući ga u četiri navrata tijekom godine dana praćenja. Pokazalo se da je početni sastav mikrobioma bio povezan s time koliko se dobro regulirao šećer u krvi tijekom terapije.
Ovo istraživanje je, međutim, tek u ranoj fazi:
- obuhvatilo je samo deset osoba na semaglutidu,
- uočene povezanosti nisu izdržale strože statističke provjere,
- sami autori kažu da bi za praktičnu primjenu – recimo, testiranje mikrobioma prije početka terapije – trebalo puno veće i dugotrajnije istraživanje.
Ideja da bi mikrobiom mogao unaprijed pokazati tko će, a tko neće dobro odgovoriti na terapiju, zasad je obećavajuća pretpostavka, a ne gotov klinički alat.
Barijatrijska kirurgija dodatno potvrđuje ulogu mikrobioma
Već je dugo poznato da kirurški zahvati koji smanjuju veličinu želuca povećavaju razine GLP-1 i peptida YY (PYY) – srodnog hormona koji, slično GLP-1, pojačava osjećaj sitosti. Stručni pregledi u ovom području objašnjavaju taj učinak kao rezultat triju isprepletenih mehanizama:
- promjena u razinama hormona koje probavni sustav izlučuje nakon zahvata,
- promjena sastava mikrobioma,
- promjena cirkulacije žučnih kiselina.
Što još ne znamo o vezi između crijevnog mikrobioma i GLP-1 agonista?
Za nekoga tko razmišlja o GLP-1 terapiji, sve ovo prije svega znači jedno: mikrobiom je dio slagalice, ali još uvijek ne i alat koji se može koristiti u praksi.
- Ne postoji “dijeta za mikrobiom” koja jamči bolji odgovor na terapiju. Ono što jedemo mijenja i bakterije u crijevima i lučenje GLP-1, a ta se dva utjecaja toliko isprepliću da još nitko ne zna reći koja bi konkretna prehrana pomogla samoj terapiji da bolje djeluje.
- Rezultati dolaze od malog broja ljudi, pa ih ne treba shvatiti kao osobnu prognozu. Većina istraživanja o mikrobiomu i GLP-1 terapiji provedena je na desetak do tridesetak sudionika ili na životinjama – premalo da bi se iz njih izvlačili zaključci o tome kako će terapija djelovati kod pojedinca.
- Probiotici i slični dodaci još nisu dokazan način da terapija bolje djeluje. Zvuči logično da bi “hranjenje” dobrih bakterija moglo pomoći, no za sada nema dovoljno dokaza da bi se ijedan probiotik ili dodatak prehrani mogao preporučiti u tu svrhu.
Ono što je već prilično jasno jest da crijevne bakterije nisu samo promatrač u procesu mršavljenja, nego aktivan sudionik – a što se više o toj vezi sazna, veća je šansa da će se terapija jednog dana moći bolje prilagoditi svakom pacijentu, umjesto da se primjenjuje po principu jedne doze za sve.
